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在体外adm

吸收、分布、代谢和排泄的评估(in体外化合物的性能是支持化合物发现和开发的关键组成部分。

吸收

渗透性测定

药物渗透性是药物口腔吸收的重要组成部分。在膜上的药物的渗透性取决于被动渗透性以及药物转运蛋白对药物的易感性或吸收的易感性。在Sygnature,可以获得一些研究渗透性的测定:

分配

蛋白结合

几个体外可提供绑定测定包括血浆蛋白结合(PPB),脑组织结合和血浆分区(BPP)。可以根据特定的客户需求灵活地适应协议。

血浆蛋白结合

药物可以与各种血浆蛋白质结合,包括α-糖蛋白和白蛋白,并且结合程度会对药物的药代动力学和药物动力学参数产生影响。只有等离子体中的游离药可用于血管外或组织部位的被动扩散,在那里可以引发对靶标的药理作用。

评估血浆蛋白结合的主要方法是使用快速平衡透析(RED)装置。与超滤和高温透析等其他方法相比,非特异性结合对系统的影响最小,达到平衡的速度相对较慢。signature公司的血浆蛋白结合试验使用RED来测量测试化合物与人类和临床前物种血浆蛋白结合的百分比。

脑组织结合

脑的组成与血浆非常不同。血浆的蛋白质是蛋白质的两倍,因为脑和脑具有比血浆更多的脂质更高。因此,等离子体中的自由级分不是确定脑未结合浓度的合适替代物。这是脑未结合的浓度,指示受体占用,从而决定目标参与。

signature公司的脑组织结合试验使用RED来测量测试化合物与脑组织结合的百分比。脑组织结合是种独立的,因此,在药物发现中,可以利用大鼠脑组织结合获得其他物种和菌株的结合。亚搏手机版app下载

血浆分区

了解化合物的血浆分割(BPP),可以合理选择适当的生物液,无论是全血、血浆或血清生物分析法体内PK样品,还是要校正比例的体外清关数据体内

signature公司的血浆分离试验提供了一种特异性和健壮性的方法,用于测量来自人类和临床前物种的新鲜血液中的各种物种的这些参数。

代谢

代谢稳定性

小分子的代谢主要通过细胞色素发生P450(CYP)家族的酶位于肝内质网,但也可以通过非CYP酶发生,包括酯酶和II期葡萄糖醛基和磺基转移酶。

肠道/肺组织代谢稳定性

除肝脏外,代谢还可发生在胃肠道、肺、皮肤、鼻粘膜等其他组织,影响吸收。

  • 口服给药后的首过代谢包括肠道和肝脏代谢,会影响口服生物利用度。如果建议吸入路线,肺代谢可以发挥重要作用。Sygnature的肠道代谢稳定性或肺代谢稳定性测定使用亚细胞级分,例如来自人的微粒体和所有临床前物种来评估肠道代谢。

药物相互作用分析

CYP450抑制

代谢酶和研究药物之间的潜在药物相互作用通常在优化过程中进行评估。

如果一种特定的代谢酶负责25%的药物消除,则该酶对研究药物清除的贡献被认为是重要的。建议表型研究和CYP诱导试验应在候选人选择期间进行,或在怀疑有特定倾向时更早进行,以调查有害的相互作用。

CYP归纳

药物诱导细胞色素P450 (CYP)可显著加速共给药患者的药物代谢,引起严重的药物-药物相互作用。

已经描述了CYP1A2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19和CYP3A4的迄今为止诱导。虽然CYP1A2诱导涉及芳基烃受体(AHR)和CYP2B6的诱导由组成型和过滤器受体(CAR)介导,CYP2C同种型和CYP3A4通过妊娠X受体(PXR)共同诱导。因此,当前FDA指南建议调查CYP1A2,CYP2B6和CYP3A4的诱导。

传统上,通过评估人肝细胞的酶活性来测量CYP诱导。为了解决单独的变异性,必须使用至少三种供体的肝细胞制剂。

Heparg是一种永生化的人类肝细胞,由科学家般的肝细胞样表型高度评价,例如,其肝细胞样表型。其表达药物代谢酶的药物转运蛋白和转录因子。

因此,Heparg提供了优异的,高度可重复且具有成本效益的系统,以研究药物发现期间的CYP诱导或在药物发育的早期阶段期间。亚搏手机版app下载

定量反转录聚合酶链反应(qRT-PCR)测定mRNA水平被证明优于酶活性,因为当CYP诱导被同时抑制时,后者可能导致假阴性结果。

排泄

使用行业中一些最敏感的UPLC-MS仪器,如3SCIEX 5500 Qtrap.以及3q Exactive Focus,可以对胆汁、粪便或尿液样本以及组织进行分析,以量化化合物和代谢物水平。

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