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体外ADME

吸收、分布、代谢和排泄的评估(in体外化合物的性能是支持化合物发现和开发的关键组成部分。

吸收

渗透检测

药物通透性是药物口服吸收的重要组成部分。药物透过细胞膜的渗透性依赖于药物的被动渗透性以及药物对药物转运蛋白外排或摄取的敏感性。在Sygnature公司,可以采用多种方法来研究渗透性:

分布

蛋白质结合

一些在体外结合分析包括血浆蛋白结合(PPB),脑组织结合和血液等离子体分区(BPP)。可以根据特定的客户需求灵活地适应协议。

血浆蛋白结合

药物可以与各种血浆蛋白质结合,包括α-糖蛋白和白蛋白,并且结合程度会对药物的药代动力学和药物动力学参数产生影响。只有等离子体中的游离药可用于血管外或组织部位的被动扩散,在那里可以引发对靶标的药理作用。

评估血浆蛋白结合的主要方法是利用快速平衡透析(红色)装置的测定。在该系统中,与其他方法(例如超滤和HT-透析)相比,达到平衡速度较慢的其他方法,最小化非特异性结合的影响。Sygnature的血浆蛋白结合测定法使用红色来测量测试化合物对人和临床前物种中的血浆蛋白的百分比结合。

脑组织绑定

大脑的成分与血浆有很大的不同。血浆的蛋白质含量是大脑的两倍,而大脑的脂质含量是血浆的20倍。因此,血浆中的游离分数不是测定脑游离浓度的合适替代品。正是大脑的非绑定浓度决定了受体的占用和目标的参与。

Sygnature的脑组织结合测定使用红色来测量测试化合物对脑组织的百分比结合。脑组织结合是物种独立,因此,大鼠的脑组织结合可用于获得药物发现中其他物种和菌株的结合。亚搏手机版app下载

血液等离子体分区

了解化合物的血浆分割(BPP),可以合理选择适当的生物液,无论是全血、血浆或血清生物分析法在活的有机体内PK样本,或纠正缩放在体外清关数据到在活的有机体内

signature公司的血浆分离试验提供了一种特异性和健壮性的方法,用于测量来自人类和临床前物种的新鲜血液中的各种物种的这些参数。

新陈代谢

代谢稳定性

小分子的代谢主要通过细胞色素发生P450(CYP)家族的酶位于肝内质网,但也可以通过非CYP酶发生,包括酯酶和II期葡萄糖醛基和磺基转移酶。

肠道/肺组织代谢稳定性

除了肝脏外,代谢也可以发生在其他组织中,包括胃肠道,肺,皮肤和鼻粘膜,影响吸收。

  • 口服给药后的首过代谢包括肠道和肝脏代谢,会影响口服生物利用度。如果建议吸入路线,肺代谢可发挥重要作用。signature公司的肠道代谢稳定性或肺代谢稳定性试验使用亚细胞组分,如来自人类和所有临床前物种的微粒体来评估肠道代谢。

药物相互作用分析

CYP450抑制

代谢酶和研究药物之间的潜在药物相互作用通常在优化过程中进行评估。

如果酶负责药物消除的25%,则特定代谢酶对调查药物的许可的贡献被认为是显着的。建议在候选选择期间或更早地进行表型研究和CYP诱导测试,以涉及特定责任,以研究有害的相互作用。

CYP归纳

细胞色素P450(CYP)诱导药物可以显着加速共同施用的受害者药物的代谢,导致严重的药物 - 药物相互作用。

到目前为止,CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的诱导已经被描述。CYP1A2的诱导涉及芳香烃受体(AhR), CYP2B6的诱导是由组成雄烷受体(CAR)介导的,而CYP2C的异构体和CYP3A4是通过孕烷X受体(PXR)共同诱导的。因此,当前的FDA指南建议研究CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4的诱导作用。

传统上,通过评估人肝细胞的酶活性来测量CYP诱导。为了解决单独的变异性,必须使用至少三种供体的肝细胞制剂。

HepaRG是一种被科学家高度评价为肝细胞样表型的永生化人肝细胞系,如其药物代谢酶、药物转运体和转录因子的表达。

因此,Heparg提供了优异的,高度可重复且具有成本效益的系统,以研究药物发现期间的CYP诱导或在药物发育的早期阶段期间。亚搏手机版app下载

定量反转录聚合酶链反应(qRT-PCR)测定mRNA水平被证明优于酶活性,因为当CYP诱导被同时抑制时,后者可能导致假阴性结果。

排泄

使用行业中一些最敏感的UPLC-MS仪器,如3SCIEX 5500 Qtrap.3 Q施加焦点,可以进行胆汁,粪便或尿样的分析,以及组织可以进行量化化合物和代谢物水平。

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