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目标蛋白质降解

靶向蛋白质降解是一种新的药物发现策略,用于开发针对所谓“不可耐药”蛋白质的药物。亚搏手机版app下载

蛋白质降解物利用细胞的内源性机制——本质上是细胞的废物处理系统——来消除目标蛋白质,而不是抑制它。

通过利用身体的泛素蛋白酶体系统,科学家可以促进目标蛋白质的降解,否则这些蛋白质就会留在细胞环境中。

原则上,这种方法可以用于驱动任何类型的蛋白质修饰;最近的概念验证研究已经成功表明,磷酸化可以通过这种方式调节。

退化游戏:TPD如何工作

这是一种基于邻近性的药物,它把两种通常不会相互作用的蛋白质放在一起来驱动降解。

靶向蛋白质降解的想法起源于学术界,但现在正被用于商业,它提供了令人兴奋的新药发现机会,因为它可以提供克服传统小分子药物相关限制的潜力。亚搏手机版app下载

近距离药物的概念——包括双特异性抗cd3抗体,它可以将t细胞靶向到癌细胞上进行清除——的历史要稍长一些,在20世纪90年代对b细胞表位产生了重大兴趣。

降解物的一个关键优势是它们具有催化作用,在打了就跑的意义上,一个降解物分子可以驱动许多目标蛋白质的破坏。降解剂的这一特性可以降低剂量,从而降低毒性风险。

降解物也被认为对肿瘤学中常见的耐药性机制的上升更有弹性。对于这种情况的一个论点是,需要一个相对较低的目标占用率来启动降级。

传统的抑制剂必须与目标蛋白的高比例结合才能产生效果,而这种占用可以通过靶蛋白的突变而减少,直到不再有药理作用。

在这种情况下,降解器可能仍然有效,因为低占用率仍然可能产生降解,并具有催化作用机制的附加优势。

降解物的另一个关键优势是,它们可以与目标蛋白的任何位置结合,而传统抑制剂仅限于活性位点。

事实上,“传统的”小分子既不能与所需的亲和力结合,也不能与大约80%的致病蛋白质在正确的位置结合——包括与癌症和阿尔茨海默病等神经疾病相关的蛋白质。

承诺和进步

毫无疑问,靶向蛋白降解是一个迅速扩展和发展的药物发现领域,大量的工作正在进行,以开发蛋白质水解靶向嵌合体(亚搏手机版app下载PROTAC®蛋白质降能器),分子胶水

PROTACs尤其具有优势,因为它们可以抑制靶蛋白去除后的上调,还可以模拟基因敲除,因此细胞/动物表型效应更可预测。

事实上,目前最先进的PROTACs已经进入临床,可以实现口服类药物的特性。

其他蛋白质降解策略包括溶酶体靶向嵌合体(LYTACs)用于降解膜结合蛋白和细胞外蛋白,光化学靶向嵌合体(PHOTACs或PhotoPROTACs)用于使用光诱导控制蛋白质降解,自噬靶向嵌合体(AUTACs)依赖于细胞内的自噬降解途径,同源protacs用于二聚E3连接酶然后诱导其自降解。

靶向蛋白降解的前景是光明的;我们期望看到多特异性药物、更多模式和非蛋白靶点的出现。

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关键的是,TPD涉及到的复杂性DMPK而且药物动力学,因为我们必须尽早充分了解蛋白质降解物对人体的影响。我们在这些领域的技能和服务可以为您的课程带来收益。

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